Издавна считалось, что желудочная среда стерильна относительно обитания в ней микрофлоры. В желудке с его внутренним содержанием — кислотой, просто не выжить ни единому организму. Обнаружение в ЖКТ Хеликобактер Пилори произвело революцию в представлении о природе желудочно-кишечных заболеваний: гастритов, дуоденитов, язв желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечной онкологии и их лечении. В данной статье подробно рассмотрим, что такое эрадикация. Это определенный способ лечения, который стал очень популярен в последнее время.

На самом деле обнаружена бактерия была давно, и не единожды. Впервые это случилось еще в конце позапрошлого столетия. Шел 1886 год. Профессор Ягеллонского университета В. Яворский обнаружил бактерию характерной спиралевидной формы в желудочных материалах. Он дал бактерии название Vibrio rugula, и предположил, что она играет некоторую роль в развитии желудочных заболеваний.

Однако должного внимания в медицинских кругах работа Яворского не получила. Семь лет спустя итальянский ученый Д. Бидзодзеро извлек подобный микроорганизм из ЖКТ собаки. Следующим, кто отметил наличие бактерии в клетках желудка у прооперированных язвенных больных, был профессор И. Морозов из Москвы. Это уже был конец 70-х годов прошлого столетия.


Дальнейшие попытки как-то описать, классифицировать, вырастить в лабораторных условиях и изучить безымянную еще бактерию предпринимались в 1979 и 1981 годах австралийцами Маршаллом и Уорреном. И им это удалось. Маршаллом был проведен успешный опыт по самозаражению Helicobacter pylori и излечению приобретенного хеликобактерного гастрита методом двухнедельного курса приема «Метронидазола» и солей висмута.

Этот метод лег в основу современной эрадикации хеликобактер пилори. А отважные исследователи в 2005 году получили Нобелевскую премию по медицине.

Название Helicobacter pylori микроорганизм получил в 1989 году, а также полное описание и классификацию. Спиралевидная бактерия, местом обитания выбравшая «привратник» желудка («пилори» — от греческого «привратник»), инфицирует все области двенадцатиперстной кишки и желудочные. В значительном проценте всех гастритов, дуоденитов, язв кишечника и двенадцатиперстной кишки вплоть до их рака, является виновным данный микроорганизм.

Чем опасно заражение Helicobacter pylori?

Helicobacter pylori, обитая в ЖКТ человека или животного, до поры ведет себя примерно. При малейшем сбое в иммунной системе либо при накопительном эффекте нерационального питания или вредных привычек бактерия активизируется, становится агрессивной. Чем это опасно? Обитая в слизистой оболочке внутренних органов — желудка и двенадцатиперстной кишки – микроорганизм патогенно воздействует на нее.


Начинается повышенное выделение секретов, что пагубно влияет на ткани ЖКТ. Слизистая их становится рыхлой, разрушается, появляются сильно воспаленные участки с образованием изъязвлений. Хронические гастриты, вызванные патогенным микроорганизмом группы Хеликобактер Пилори, в отличие от обычного механического гастрита, не поддаются излечению обычными способами.

Helicobacter pylori проникает во все более глубокие слои тканей, вследствие чего не поддается воздействию большинства антибиотиков (антибиотики неустойчивы к кислотности). Такие ее вандальные действия вызывают необратимые процессы в слизистой, к примеру, предраковое состояние, и, непосредственно, развитие онкологии. Чтобы этого не произошло, применяется эрадикация Хеликобактер.

Диагностирование Хеликобактер Пилори в ЖКТ

Если больной жалуется на тошноту и несварение, изжогу, боли, проблемы со стулом, болезненный дискомфорт в эпигастральной области — это прямое показание сдать анализы на присутствие в организме Helicobacter pylori. Анализы сдают такие:

  • кровь, общий анализ на антитела, в том числе на присутствие Хеликобактерий;
  • кал, анализ на присутствие отходов жизнедеятельности бактерий;
  • дыхательный тест, основанный на определенной концентрации аммиака в выдохе;
  • цитологический анализ.

Самым надежным методом диагностирования инфекции является биопсия тканей слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Ткань на анализ забирается методом эндоскопии.

Как уже было сказано выше, эрадикация – это способ борьбы с желудочной бактерией.

Эрадикация проводится больным при таких патологиях:

  • язвенные проявления в желудке и двенадцатиперстной кишке;
  • пострезекционное состояние (операция по удалению раковой опухоли);
  • предраковые состояния с атрофией тканей органов;
  • лимфома.

К группе риска относятся люди, чьи родственники перенесли онкозаболевания. Рекомендована эрадикационная терапия и пациентам с гастроэзофагальным рефлюксом и функциональной диспепсией.

Методы эрадикации

Эрадикация – это уничтожение, искоренение (англ. eradication). Это мера, призванная уничтожить Helicobacter pylori в ЖКТ. Метод лечения показан пациентам с тяжелой формой язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Суть его заключается в курсовом приеме медицинских препаратов по определенной схеме.

Перед началом курса проводится дополнительное исследование тканей слизистой желудка на наличие злокачественных клеток.

Эрадикация Helicobacter pylori насчитывает несколько видов:

  • моно, где в лечении применяется прием лишь одного средства, обычно это лекарственные средства на основе солей висмута либо антибиотик;
  • дуо, двойная терапия (висмутосодержащее вещество плюс антибиотик);
  • триплет, как следует из названия, это лечение тремя средствами (висмут, антибиотик и представитель имидазоловой группы);
  • квадриплет, четырехкомпонентная форма, где к комплексу триплетной терапии добавляют ИПН (блокаторы образования соляной кислоты).

Моно-эрадикация — это уже практически не применяемый метод терапии из-за своей малоэффективности (ниже 50%). Он был в ходу на заре открытия и первых опытах лечения хеликобактериальной инфекции.

Эрадикация с применением двух медикаментов имеет эффективность избавления от хеликобактерий порядка 60%, и тоже в современных реалиях мало практикуется. Какая же применяется сегодня эрадикация? Схемы лечения используются такие.

Триплетотерапия включает в себя висмутовое соединение, антибиотик (чаще используются амоксициллин и кларитомицин) и имидазолы (это фунгициды).

Курс из четырех лекарств — это все вышеперечисленные препараты плюс Ингибиторы протонного насоса (это противоязвенная группа лекарств, направленная на уменьшение выработки желудком кислоты). Методы по своей эффективности имеют показатели результативности 90% и 95% соответственно. Вот какой действенной может быть эрадикация Хеликобактер.

Медицинские препараты, применяемые для эрадикации

Ввиду того, что кислая среда сводит к нулю действие большинства антибиотиков, список медикаментов для эрадикации достаточно короток:

  • антибиотики;
  • противоинфекционные средства;
  • висмутосодержащие препараты;
  • ингибиторы протонной помпы;
  • пробиотики и пребиотики.

Антибиотики, наиболее часто применяемые в эрадикационной терапии

С чего начинается эрадикация? Антибиотики назначаются следующие:

  • «Амоксициллин» или «Флемоксин Солютаб» — пенициллиновая группа, подходит большинству пациентов, не рекомендован к применению при беременности, почечной недостаточности.

  • «Амоксиклав» — комбинация амоксициллина и кавулоновой кислоты, антибиотик широчайшего спектра, рекомендовано осторожное применение его при почечных патологиях пациента, при беременности данный антибиотик вызывает серьезный дисбактериоз.
  • «Кларитромицин» или «Клацид» — малотоксичный антибиотик эритромициновой группы широко спектра, наиболее популярный для эрадикации, противопоказан младенцам до полугода, беременным, с осторожностью применять больным с почечной и печеночной недостаточностью.
  • «Азитромицин» — альтернатива «Кларитомицину» с минимальным побочным действием, правда, он менее эффективен относительно Хеликобактер Пилори.

Антибиотики «Тетрациклин» и «Левофлоксацин» применяются реже и в тех случаях, когда вышеуказанные лекарства не возымели должного результата. Препараты тетрациклиновой группы обладают агрессивным действием в плане побочных явлений после эрадикации Helicobacter, поэтому применяют их реже.

Противобактериальные и противоинфекционные лекарственные средства для эрадикации


«Метронидазол» — противоинфекционное химиотерапевтическое средство нитромидазоловой группы, очень токсичное, строго несовместимое с алкоголем и запрещенное при беременности.

«Макмирор» или «Нуфурател» — антибактериальный медикамент, его применяют в случае неэффективности «Метронидазола».

Висмутосодержащие препараты

«Де-Нол» — именно это лекарство показало высшую степень нейтрализующего воздействия на хеликобактеры. «Де-Нол» растворяется и проникает в желчную слизь в самые глубокие слои пораженного органа. Побочных отрицательных эффектов практически не имеет, также как и противопоказаний (кроме, традиционно, беременности).

Реже применяются в лечении хеликобактеров соли висмутовые соединения:

  • субсалицилат висмута;
  • субнитрат висмута.

Препараты на основе солей висмута использовали для лечения ЖКТ-заболеваний еще до открытия Helicobacter pylori. Эти соединения устойчивы к кислой среде желудка. На поврежденной поверхности слизистой висмутовые соединения образуют защитную пленку от агрессивной среды, снижают кислотность и способствуют скорейшему рубцеванию пораженных поверхностей.

При открытии Хеликобактер Пилори висмутовые соединения показали потрясающий эффект по угнетению и уничтожению именно этой бактерии.

Препараты группы ИПН, применяемые для эрадикации


Ингибиторы протонного насоса (ИПН) незаменимы в комплексном воздействии на Хеликобактер Пилори. Препараты ИПН оказывают своеобразное антацидное действие, снижающее агрессивность кислотной среды. Исследования бактерии показали, что вне кислотной среды она погибает. Следовательно, ИПН создают непереносимые условия для комфортного существования бактерии, что в комплексе с висмутом, «Метронидазолом» и антибиотиком повышает успешность эрадикации Helicobacter pylori до 95% и выше. К этим препаратам относятся:

  • «Омез» («Омепразол»);
  • «Нольпаза»;
  • «Рабепразол»;
  • «Пантопразол» и пр.

Чаще всего назначается именно «Омез». Блокаторы протонной помпы или ИПН притормаживают работу секреции пищеварительных желез.

Нормализация микрофлоры ЖКТ после эрадикации Хеликобактер

Воздействие антибиотиков в большинстве случаев губительно для кишечника и желудка. Поэтому после эрадикационной процедуры необходимо минимизировать нанесенный организму урон. Для этого существуют такие полезные продукты, как пробиотики или пребиотики, показанные при дисбактериозе, метеоризме, диарее и пр. К ним относятся:

  • «Лактоферон»;
  • «Линекс»;

  • «Хилак Форте»;
  • «Бифидумбактерин»;
  • «Аципол» и пр.

Пробиотики и пребиотики — принципиально разные культуры, гармонично дополняющие работу друг друга. Обе группы благотворно воздействуют на организм путем нормализации микрофлоры кишечника. Разница между ними в том, что пробиотики — живая культура полезных микроорганизмов. Пребиотики же — органические химические соединения. Первые непосредственно «выращивают» убитую микрофлору, вторые — создают благоприятные для этого условия. Их обязательно нужно принимать после эрадикации.

Предотвращение заболевания

Латентным носителем Helicobacter pylori может являться каждый. Микроорганизм обитает в желудке, кишечнике и ротовой полости человека или животного и годами никак не проявляет себя.

Активизация бактерии наступает вследствие иммунного сбоя, при стрессе, вредных привычках (алкоголь, курение), несбалансированном питании и проявляет себя эпигастральными болями. Некоторые виды хеликобактерии способны поражать печень.

Заключение

Заражение от носителя инфекции происходит контактным путем или через предметы бытового пользования. Следует тщательно соблюдать правила личной гигиены, дабы минимизировать стороннее заражение. Тогда не потребуется эрадикация Хеликобактер Пилори.

fb.ru


Комментарии

Опубликовано в журнале:
«Врач», 2008, №4, с. 64-67

Т. Лапина, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова

Лечение при инфекции Helicobacter pylori (Hp) можно считать детально разработанным: по комбинации лекарственных средств, их дозам и продолжительности курса оно стандартизировано. В России эта терапия утверждена в соответствующих стандартах медицинской помощи и Формулярной системе. Национальные рекомендации многих европейских стран и отечественные стандарты по диагностике и лечению при Нр основаны на алгоритмах, разработанных под эгидой Европейской группы по изучению этой инфекции. Поскольку первые конференции по выработке данного консенсуса прошли в Маастрихте, рекомендации носят название Маастрихтских (конференции проходили в 1996, 2000 и 2005 гг.).

Схемы эрадикационной терапии строго регламентированы, кажется, что такое лечение не должно вызывать вопросов. Однако выполнение любого стандарта на практике не всегда сопровождается стопроцентной эффективностью. Большинство наиболее острых вопросов касаются выбора схемы лечения после неудачи первой (а иногда второй и третьей) попытки.

Почему же при Нр иногда требуется проведение повторного курса эрадикационной терапии (в англоязычной литературе для его обозначения используют термин «терапия второй, третьей линии»)? В качестве показателя, свидетельствующего об оптимальности схемы лечения, все Маастрихтские рекомендации [9, 16, 17] называют 80% эрадикацию Нр.


о означает, что процент эрадикации микроорганизма по критерию intention-to-treat должен быть равен или превышать 80%. Этот «целевой» процент успешной эрадикации предложен на основании анализа данных множества клинических исследований различных схем лечения, их доступности и переносимости; он учитывает и характеристики Нр (чувствительность микроорганизма к лекарственным средствам, особенности среды обитания). Стабильно высокий процент уничтожения микроорганизма должен быть легко воспроизводим при лечении в разных популяциях и разных регионах и странах.

Решающее значение имеет, безусловно, терапия первой линии, которая должна быть нацелена на достижение эрадикации Hр у максимального числа больных. В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 1): ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день+кларитромицин – 500 мг 2 раза в день+амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день. Минимальная продолжительность тройной терапии – 7 дней, однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ: 7–17%) [12]. Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть признана приемлемой, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна. Рекомендуется одинаковая терапия первой линии для всех стран, хотя в разных странах могут быть одобрены разные дозы лекарственных средств [17].

Таблица 1. Схемы стандартной тройной терапии при Нр

1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент
Ингибитор протонной помпы:
лансопразол – 30 мг 2 раза в день
или
омепразол – 20 мг 2 раза в день
или
пантопразол – 40 мг 2 раза в день
или
рабепразол – 20 мг 2 раза в день
или
эзомепразол – 20 мг 2 раза в день
Кларитромицин –
500 мг 2 раза
в день
Амоксициллин –
1000 мг 2 раза
в день
или
Метронидазол –
400 или 500 мг
2 раза в день

Четырехкомпонентная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день+висмута субсалицилат/трикалия дицитрат – 120 мг 4 раза в день+метронидазол – 500 мг 3 раза в день+тетрациклин – 500 мг 4 раза в день (табл. 2). В Маастрихтских рекомендациях II за четырехкомпонентной схемой была закреплена позиция терапии второй линии [16]. Одно из новых положений Маастрихтских рекомендаций III – возможность применения такой схемы в определенных клинических ситуациях, как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии) [17].

Таблица 2. Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии при Нр

1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент 4-й компонент
Ингибитор
протонной помпы:
лансопразол –
30 мг 2 раза в день
или
омепразол –
20 мг 2 раза в день
или
пантопразол –
40 мг 2 раза в день
или
рабепразол –
20 мг 2 раза в день
или
эзомепразол –
20 мг 2 раза в день
Висмута
субсалицилат/
субцитрат –
120 мг 4 раза
в день
Метронидазол –
500 мг 3 раза
в день
Тетрациклин –
500 мг 4 раза
в день

Почему претерпели изменения представления об оптимальной терапии первой линии в Маастрихтских рекомендациях? Почему поиск лучших режимов лечения не прекращается? Появились результаты клинических исследований стандартной тройной терапии (ингибитор протонной помпы +амоксициллин+кларитромицин) в разных странах, согласно которым «целевая» эрадикация не достигается, т.е. она ниже 80% [14]. Наиболее значимая причина снижения эффективности стандартной эрадикационной терапии – резистентность микроорганизма к антимикробным агентам. В Маастрихтских рекомендациях III большое внимание уделено вопросам планирования лечения в зависимости от чувствительности Hp к антибактериальным средствам. Так, комбинация «ингибитор протонной помпы+кларитромицин+амоксициллин или метронидазол» остается рекомендуемой терапией первой линии для популяций с частотой резистентных штаммов к кларитромицину менее 15–20%. В популяциях с частотой резистентности к метронидазолу менее 40% предпочтительнее схема «ингибитор протонной помпы+кларитроми-цин+метронидазол» [17].

Остановимся подробнее на проблеме резистентности Hp к антибиотикам. Согласно международным данным, резистентность Нр к амоксициллину либо равна 0, либо она менее 1%. Имеются крайне редкие сообщения о формировании резистентности из-за мутации pbp-1A-гена. Таким образом, резистентность к амоксициллину – крайне редкое явление, не имеющее клинического значения. Такую же редкость представляет собой резистентность к тетрациклину, которая во многих странах вообще не описана. Она обусловлена мутацией 3 смежных нуклеотидов в гене 16S rRNA (AGA 926–928→TTC). По экспериментальным данным, если мутация возникает лишь в 1 или 2 из этих нуклеотидов, резистентность клинически незначима; лишь тройственная мутация приводит к стабильной резистентности, которая способна оказать влияние на исходы лечения [18].

Принципиальное значение имеет чувствительность Hp к кларитромицину и метронидазолу. Количество резистентных штаммов Hp к кларитромицину, по данным мультицентрового европейского исследования, в среднем составляет 9,9% (95% ДИ: 8,3–11,7). Выявлены существенные различия этого показателя: в странах Северной Европы частота резистентности к кларитромицину низкая (4,2%; 95% ДИ: 0–10,8%); в Центральной и Восточной Европе она выше (9,3%; 95% ДИ: 0–22%) и самая высокая – на юге Европы (18%; 95% ДИ: 2,1–34,8%) (рис. 1) [13]. Риск возникновения резистентности к кларитромицину связан с частотой назначения макролидов в данной группе населения. В связи с тем что в ряде европейских стран в педиатрической практике широко назначали макролиды по поводу, например, респираторных заболеваний, частота резистентности штаммов Hp к кларитромицину у детей весьма высока, что делает проблемой выбор тактики эрадикационной терапии.

Рис. 1. Распространенность штаммов Hp, резистентных к макролидам, в европейских странах (по Glupczynski Y. и соавт., 2000)

Эрадикация что это такое

Ответственна за резистентность к кларитромицину мутация гена 23S rDNA, которая ведет к нарушению пространственной конфигурации рибосомы. Признано, что она способствует развитию перекрестной резистентности к макролидным антибиотикам; вместе с тем не ясно, все ли макролиды, разными путями проникающие в слизистую оболочку желудка, могут приводить к селекции резистентных штаммов in vivo.

Различны и данные о влиянии резистентности к кларитромицину на исходы эрадикационной терапии. Максимальный из описанных эффектов следующий: 87,8% эрадикации Hp при наличии чувствительных штаммов, 18,3% – при наличии резистентных штаммов [18].

Количество штаммов Hp, резистентных к метронидазолу, в Европе и США колеблется от 20 до 40%. Известно, что в развивающихся странах число метронидазолрезистентных штаммов выше. Наибольшее значение для селекции резистентных штаммов имеет применение метронидазола в популяции. Механизм формирования резистентности к метронидазолу до конца не ясен: подозревают изменения гена rdxA, но точные мутации не известны [18].

Наблюдение (1996–2001) за динамикой резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол), макролидам (кларитромицин) и β-лактамам (амоксициллин) у штаммов Hp, выделенных в Москве, показало, что она отличается от таковой в Европе (рис. 2). Так, во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к метронидазолу уже в 1996 г. превысил среднеевропейский показатель (25,5%) и составил 36,1%. На протяжении 1996–1999 гг. отмечалось увеличение числа первично резистентных штаммов Hp к метронидазолу, а затем оно не выявлялось [2].

Рис. 2. Динамика резистентности (в %) к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину у штаммов Hp, выделенных от взрослых в Москве в 1996–2001 гг. (Кудрявцева Л., 2004)

Эрадикация что это такое

В отличие от данных, полученных в Европе в 1996 г., где во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к макролидам (кларитромицин) составлял 7,6%, в Москве в то время штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику, выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов Hp, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за 1-й год наблюдения составил 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. В 2000 г. уровень резистентности Hp к кларитромицину несколько снизился: если в 1999 г. он составлял 17,1%, то в 2000 г. – 16,6%. В 2001 г. наметилась явная тенденция к снижению этого показателя (13,8%).

В 1996 г. в Москве было выделено 3 штамма Hp, резистентных к амоксициллину; в дальнейшем такие находки не повторялись, и эти данные можно считать единственными в РФ и уникальными [2].

Последние доступные данные о чувствительности Hp к антибиотикам в Москве относятся к 2005 г. : у взрослых количество резистентных к метронидазолу штаммов составило 54,8%, к кларитромицину – 19,3%; у детей – соответственно 23,8 и 28,5% (Кудрявцева Л., 2006: персональное сообщение).

Таким образом, исходя из последних данных, в России сложились неблагоприятные условия для проведения стандартной тройной терапии вследствие высоких показателей резистентности Нр и к кларитромицину, и к метронидазолу. Тем не менее результаты отечественных клинических исследований свидетельствуют о большем значении для исходов терапии в нашей стране резистентности к метронидазолу, чем к кларитромицину. Чрезвычайное распространение штаммов, резистентных к метронидазолу, значительно ограничивает использование этого антибактериального агента. Так, по данным В. Ивашкина и соавт., в контролируемом исследовании схема «ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол» (одобренная Маастрихтскими рекомендациями I и исключенная их вторым пересмотром) была успешной лишь в 30% случаев [1]. Что же касается резистентности к макролидам, то следует помнить, что контингент больных, из биопсийного материала которых были выделены штаммы для определения резистентности, был особый, в частности среди них было много стационарных пациентов. Кроме того, при анализе штаммов, полученных от лиц, проживающих в разных городах РФ, были выявлены существенные различия. Так, штаммов Hp, резистентных к кларитромицину, в Абакане зарегистрировано не было (табл. 3) [2]. Это заставляет предположить, что их распространенность за пределами Москвы и Санкт-Петербурга ниже среднеевропейского уровня.

Таблица 3. Частота антибиотикорезистентности Hp в разных городах России в 2001 г. (Кудрявцева Л. и соавт., 2004)

Резистентность штаммов Hp Города
Москва Санкт-Петербург Абакан

% резистентных штаммов

К метронидазолу 55,5 40 79,4
К кларитромицину 13,8 13,3 0
К амоксициллину 0 0 0

Не следует забывать, что обеспечивают высокий процент уничтожения Нр не только антибактериальные компоненты схемы лечения, но и ингибиторы протонной помпы. Было убедительно доказано, что без ингибитора протонной помпы при применении только 2 тех же антибиотиков в тех же дозировках эрадикация Нр снижается на 20–50%. Именно ингибиторы протонной помпы служат базисными препаратами схемы, обеспечивая путем мощного подавления желудочной секреции благоприятные условия для реализации действия антибиотиков. Если качество ингибитора протонной помпы низкое и он мало влияет на интрагастральный рН, то и процент эрадикации микроорганизма не будет достигать «целевого» рубежа. С другой стороны, высокий антихеликобактерный эффект свидетельствует об успешном контроле желудочной секреции ингибитором протонной помпы и о качестве этого лекарственного средства.

В большом числе отечественных клинических исследований продемонстрирована успешность стандартной тройной терапии даже при ее 7-дневной продолжительности. Так, в работе В. Пасечникова и соавт. (2004) больные с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (92 человека) получали стандартную тройную терапию в течение 7 дней: Омез® (омепразол, «Д-р Редди`с Лабораторис Лтд.») в дозе 40 мг/сут в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и кларитромицином (1000 мг/сут). Затем была проведена рандомизация: пациенты 1-й группы продолжали получать омепразол (40 мг/сут) еще 2 нед; пациенты 2-й группы не получали никакого лечения. Эрадикация Hp была успешной у 82,6% больных (intention-to-treat; per protocol – 91,6%). В 1-й группе она составила 84,2% (intention-to-treat; per protocol – 92,8%), во 2-й – 82,2% (intention-to-treat; per protocol – 90,2%). Принципиальное значение имеет тот факт, что заживление язвы достигнуто у 91,5% больных, получавших монотерапию Омезом® после антихеликобактерного курса, и у 93,3% больных, получавших только недельный курс эрадикации Hp и никакого лечения в дальнейшем [4]. Таким образом, в данном исследовании 7-дневная стандартная тройная терапия способствовала достижению «целевого» процента эрадикации и более того – заживлению язвы даже без продолжения монотерапии омепразолом, что косвенно свидетельствует об эффективности антихеликобактерного курса.

Предпринимаются самые разные попытки повысить эффективность стандартной тройной терапии. Так, имеются данные о том, что сочетание антихеликобактерной схемы с пробиотиком приводит к повышению показателя эрадикации Hp и снижает частоту нежелательных явлений [10, 20]. Недавно в Москве было предпринято исследование с добавлением к стандартной тройной терапии пребиотика лактулозы (Нормазе). Омез® (40 мг/сут) в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и кларитромицином (1000 мг/сут) назначали на 12 дней и в одной группе больных сочетали с Нормазе. Эрадикация Hp в этой группе достигнута в 85% случаев, в другой – в 90% случаев (различие недостоверно). Несмотря на то что лактулоза не способствовала увеличению эрадикации Hp (процент все же превзошел «целевой» рубеж), она уменьшила частоту нарушений стула и метеоризм [3].

Терапия первой линии – стандартная тройная – не утратила актуальности для России. От точного соблюдения этого стандарта врачом и пациентом зависит успех эрадикации Нр. Чем выше ее показатель, тем меньше вероятность повторного лечения. Наиболее обоснованным способом повышения эффективности стандартной тройной терапии следует признать увеличение ее продолжительности до 14 дней [7, 11, 12].

Как надо планировать терапию второй линии при неудаче применения первой линии? Следует избегать назначения антибиотиков, которые пациент уже получал. Это – один из основополагающих (но не общепризнанных) постулатов, на которых строится такое планирование [7]. С точки зрения экспертов – авторов Маастрихтских рекомендаций III, наиболее правильным выбором в данной ситуации является квадротерапия с препаратом висмута [17]. К такому же выводу пришли и авторы Американских рекомендаций по диагностике и лечению Hp [7]. При анализе нескольких десятков клинических исследований с применением квадротерапии в качестве терапии второй линии средний показатель эрадикации микроорганизма составил 76% (60–100%) [15]. Данная схема доступна, относительно дешева и эффективна. К ее недостаткам относят большое число таблеток и капсул, которые приходится принимать ежедневно (до 18 штук в сутки), четырехкратный режим дозирования и сравнительно часто развивающиеся нежелательные явления [7].

В некоторых странах препараты висмута недоступны, и в качестве схем второй линии Маастрихтские рекомендации III предлагают варианты тройной терапии: ингибитор протонной помпы и амоксициллин, а в качестве антибактериального агента фигурируют тетрациклин или метронидазол [17]. В России нет систематизированного опыта использования таких схем, хотя имеются данные о весьма низкой эффективности 7-дневной тройной терапии: ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол [1].

Как терапию третьей линии Маастрихтские рекомендации III позиционируют тройную терапию с представителем рифамицинов – рифабутином – и хинолонов – левофлоксацином.

В группе больных с неудавшимся курсом стандартной тройной терапии 12-дневное лечение ингибитором протонной помпы в сочетании с амоксициллином и рифабутином (150 мг) привело к эрадикации Hp в 91% случаев, причем доказанная резистентность к метронидазолу и кларитромицину не сказалась на результате [5]. Привлекательная сторона применения рифабутина – очень малая вероятность формирования резистентности к нему Hp (описана лишь в единичных случаях). Механизм формирования резистентности (перекрестной ко всем рифамицинам) – это точечная мутация rpoB-гена [18]. Маастрихтские рекомендации III настаивают на осторожном назначении этого антибиотика, так как его широкое применение может привести к селекции резистентных штаммов Mycobacteria.

Удобной в применении и достаточно эффективной кажется тройная терапия с левофлоксацином: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (500 мг/сут). В качестве терапии второй линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат [8]. Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. В недавно опубликованном французском исследовании, в котором изучали большое число штаммов Hp, резистентность выявлена у 17,2% из них [6]. В работе итальянских авторов (с гораздо меньшим числом изученных штаммов) резистентность к левофлоксацину установлена в 30,3% случаев; показатель успешной эрадикации чувствительного к данному антибиотику микроорганизма – 75% против 33,3% при наличии резистентности [19].

В последних рекомендациях экспертов и обзорах по данной проблеме очень пристальное внимание уделяется новой схеме эрадикации Hp – последовательной терапии [7, 10, 11, 14]. Курс последовательной терапии занимает 10 дней: на первые 5 дней назначают ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут); затем в течение еще 5 дней – ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сут) и тинидазолом (1000 мг/сут). В итальянском исследовании [21] при последовательной терапии эрадикация Hp (intention-to-treat) составила 91 против 78% в группе сравнения (10-дневная стандартная тройная терапия). В группе пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к кларитромицину, этот показатель достиг 89 против 29%.

Для исключения неудачи в эрадикации Hp стандартную тройную терапию следует назначать в полном объеме по дозам и при возможности – на 14 дней. Выбор схем лечения в случае неудачи терапии первой линии достаточно широк и позволяет учесть индивидуальные особенности пациента.

ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л., Бондаренко О. Ю. и соавт. Азитромицин в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: итоги клинического испытания и фармако-экономические аспекты // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. – 2001; XI: 2 (приложение № 13б); 58–63.
2. Кудрявцева Л. В. Региональные генотипы и уровни резистентности к антибактериальным препаратам Helicobacter pylori. Автореф. … докт. мед. наук. – М., 2004. – С. 40.
3. Минушкин О. Н., Зверков И. В., Ардатская М. Д. и соавт. Эрадикационное лечение с нормазой язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2007; 5: 21–25.
4. Пасечников В. Д., Минушкин О. Н., Алексеенко С. А. и соавт. Является ли эрадикация Helicobacter pylori достаточной для заживления язв двенадцатиперстной кишки? // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2004; 5: 27–31.
5. Borody T. J., Pang G., Wettstein A. R. et al. Efficacy and safety of rifabu-tin-containing «rescue-therapy» for resistant Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006; 23: 481–488.
6. Cattoir V., Nectoux J., Lascols C. et al. Update on fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori: new mutations leading to resistance and first description of a gyrA polymorphism associated with hypersusceptibility // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2007; 29: 389–396.
7. Chey W. D., Wong B. C. Y. et al. American College of Gastroenterology Guideline on the management of Helicobacter pylori infection // Am. J. Gastroent. – 2007; 102: 1808–1825.
8. Cheng H. C., Chang W. L., Chen W. Y. et al. Levofloxacin-containing triple therapy to eradicate the persistent H. pylori after a failed conventional triple therapy // Helicobacter. – 2007; 12: 359–363.
9. Current European concept in the management of Helicobacter pylori infection. The Maasticht Consensus Report. The European Helicobacter pylori study group (EHPSG) // Gut. – 1997; 41: 8–13.
10. Di Mario F., Cavallaro L. G., Scarpignato C. ‘Rescue’ therapies for the management of Helicobacter pylori infection // Dig. Dis. – 2006; 24: 113–130.
11. Egan B. J., Katicic M., O’Connor H. J. et al. Treatment of Helicobacter pylori // Helicobacter. – 2007; 12: 31–37.
12. Ford A., Moayyedi P. How can the current strategies for Helicobacter pylori eradication therapy be improved? // Can. J. Gastroenterol. – 2003; 17 (Suppl. B): 36–40.
13. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2000; 11: 820–823.
14. Graham D. Y., Lu H., Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy // Helicobacter. – 2007; 12: 275–278.
15. Hojo M., Miwa H., Nagahara A. et al. Pooled analysis on the efficacy of the second-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection // Scand. J. Gastroenterol. – 2001; 36: 690–700.
16. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection — the Maasticht 2 – 2000 Consensus Report // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002; 16: 167–180.
17. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection: the Maasticht III Consensus Report // Gut. – 2007; 56: 772–781.
18. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut. – 2004; 53: 1374–1384.
19. Perna F., Zullo A., Ricci C. et al. Levofloxacin-based triple therapy for Helicobacter pylori re-treatment: role of bacterial resistance // Dig. Liver. Dis. – 2007; 39: 1001–1005.
20. Tong J. L., Ran Z. H., Shen J. et al. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy // Aliment Pharmacol Ther. – 2007; 15: 155–168.
21. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. – 2007; 146: 556–563.

medi.ru

Определение

Приемлемой схемой эрадикации Helicobacter pylori (Hp) считается лечебный режим, обеспечивающий не менее чем 80 % эффективно подтверждённого повторным обследованием излечения от хеликобактерной инфекции и заживления язвы или гастрита, имеющий продолжительность не более 14 суток и обладающий приемлемо низкой токсичностью (побочные эффекты должны развиваться не более чем у 10-15 % больных и в большинстве случаев не быть столь серьёзными, чтобы требовать досрочного прекращения лечения).

Постоянно разрабатываются новые схемы и протоколы эрадикации хеликобактера. При этом преследуется несколько целей:

  • повышение удобства лечения для больных и степени соблюдения ими лечебного режима:
    • устранение необходимости в строгой «противоязвенной» диете благодаря применению мощных ингибиторов протонного насоса;
    • уменьшение продолжительности лечения (с 14 до 10, затем 7 дней);
    • сокращение числа одновременно принимаемых наименований лекарств за счёт применения комбинированных препаратов;
    • сокращение количества приёмов в сутки за счёт применения пролонгированных форм препаратов или препаратов с большим периодом полувыведения (T1/2);
  • уменьшение вероятности нежелательных побочных эффектов;
  • преодоление растущей устойчивости хеликобактера к антибиотикам;
  • удовлетворение потребности в альтернативных схемах лечения при наличии аллергии к каким-либо из компонентов стандартной схемы либо при неудаче первоначального режима лечения.

Требования к схемам эрадикационной терапии

Идеальной эрадикационной терапией можно считать терапию, отвечающую следующим требованиям:

  • Постоянно высокий уровень эрадикации Hр
  • Простой режим приема (удобство)
  • Низкая частота побочных эффектов
  • Экономичность
  • Минимальное влияние резистентных штаммов на частоту эрадикации
  • Эффективное воздействие на язвенный процесс.

Решения Маастрихтских согласительных конференций в отношении эрадикации Нр

Европейской группой по изучению Helicobacter pylori был организован ряд согласительных конференций с участием ведущих экспертов, на которых на основе стандартов доказательной медицины и большого количества контролируемых клинических испытаний вырабатывались подходы к лечению хеликобактерных инфекций. Первая конференция проходила в голландском городе Маастрихте в 1996 году.[1] По месту её проведения рекомендации, принятые в 1996, 2000 и 2005 годах, называются, соответственно, «Маастрихт-I», «Маастрихт-II» и «Маастрихт-III»,[2] несмотря на то, что конференция 17-18 марта 2005 года («Маастрихт-III») была во Флоренции.[3]

Консенсусом «Маастрихт-II» было определено, что ни одна из схем эрадикации Нр не даёт гарантии уничтожения инфекции и поэтому в схемах эрадикации были сформулированы несколько «линий». Предполагается, что больной должен быть первоначально пролечен по одной из эрадикационных схем «первой линии», а при неудачном лечении — по одной из схем «второй линии».[3]

«Маастрихтом-II» были рекомендованы следующие эрадикационные схемы:[3]

Первая линия

Трёхкомпонентная терапия, включающая препараты:

  • один из ингибиторов протонного насоса (ИПН) в «стандартной дозировке» (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, или рабепразол 20 мг 2 раза в день) не менее 7 дней или
    • ранитидина висмута цитрат (400 мг 2 раза в день) 28 дней +
  • кларитромицин (500 мг 2 раза в день) 7 дней +
  • амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) или метронидазол (500 мг 2 раза в день) 7 дней.

+метронидазол

Вторая линия

Четырёхкомпонентная терапия:

  • один из ИПН в «стандартной дозировке» не менее 10 дней +
  • висмута субсалицилат/субцитрат (120 мг 4 раза в день) 10 дней +
  • метронидазол (500 мг 3 раза в день) 10 дней +
  • тетрациклин (500 мг 4 раза в день) 10 дней.

Схемы, рекомендуемые для эрадикации Нр Научным обществом гастроэнтерологов России

В связи с различной резистентностью к антибиотикам в разных регионах мира, распространённостью различных штаммов Нр, генетическими особенностями населения, в разных странах или группах стран вырабатываются свои рекомендации в отношении эрадикации Нр. Некоторые из этих параметров, в частности, резистентность Нр к определенным антибиотикам, меняется с течением времени. Выбор конкретной схемы определяется также индивидуальной непереносимостью больного к препаратам, а также чувствительностью штаммов Нр, которыми инфицирован больной. На X съезде Научного общества гастроэнтерологов России 5 марта 2010 года были приняты следующие схемы эрадикации Нр:[4]

Первая линия

Вариант 1

Трёхкомпонентная терапия, включающая перечисленные ниже препараты, которые принимаются в течение 10-14 дней:

  • один из ИПН в «стандартной дозировке» 2 раза в день +
  • амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) +
  • кларитромицин (500 мг 2 раза в день), или джозамицин (1000 мг 2 раза в день) или нифурател (400 мг 2 раза в день).

Вариант 2

Четырёхкомпонентная терапия, включающая в дополнении к препаратам варианта 1 препарат висмута, её продолжительность также 10-14 дней:

  • один из ИПН в «стандартной дозировке» +
  • амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) +
  • кларитромицин (500 мг 2 раза в день), или джозамицин (1000 мг 2 раза в день), или нифурател (400 мг 2 раза в день) +
  • висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза.

Вариант 3

Если у больного имеется подтверждённая внутрижелудочной рН-метрией атрофия слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией и ему, таким образом, нецелесообразно назначать кислотоподавляющие препараты (ИПН или Н2-блокаторы), применяется третий вариант (продолжительностью 10-14 дней):

  • амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) +
  • кларитромицин (500 мг 2 раза в день), или джозамицин (1000 мг 2 раза в день), или нифурател (400 мг 2 раза в день) +
  • висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день).

Вариант 4

Если пожилым больным невозможна полноценная эрадикационная терапия, применяют усечённые схемы:

  • Вариант 4А, длительность терапии 14 дней:
    • один из ИПН в «стандартной дозировке» +
    • амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) +
    • висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день).
  • Вариант 4Б: висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день в течение 28 дней. При наличии болей в области желудка — короткий курс ИПН.

Вариант 5

При наличии аллергии к большому числу антибиотиков или если пациент отказывается от приёма антибактериальных препаратов, назначают курс продолжительностью 14 дней без антибиотков:

  • один из ИПН в «стандартной дозировке» +
  • 30%-ный водный раствор прополиса (100 мл два раза в день натощак).

Вторая линия

Эрадикация Нр по схемам второй линии проводится в случае неуспеха терапии по одной их схем первой линии.

Вариант 1

Классическая четырёхкомпонентная схема, длительность терапии 10-14 дней:

  • один из ИПН в «стандартной дозировке» +
  • висмута трикалия дицитрат (по 120 мг 4 раза в день) +
  • метронидазол (по 500 мг 3 раза в день) +
  • тетрациклин (500 мг 4 раза в день).

Вариант 2

Четырёхкомпонентная схема, длительность терапии 10-14 дней:

  • один из ИПН в «стандартной дозировке» +
  • висмута трикалия дицитрат (по 120 мг 4 раза в день) +
  • амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) +
  • нитрофурановый препарат: нифурател (400 мг 2 раза в день) или фуразолидон (100 мг 4 раза в день).

Вариант 3

Четырёхкомпонентная схема, длительность терапии 14 дней:

  • один из ИПН в «стандартной дозировке» +
  • висмута трикалия дицитрат (по 120 мг 4 раза в день) +
  • амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) +
  • рифаксимин (400 мг 2 раза в день).

Третья линия

Проводится только при отсутствии результата от эрадикации Нр по второй линии и после определения чувствительности микроорганизма к определённым антибиотикам.

Исторические сведения

Исторически первой схемой эрадикации Hp была схема, применённая Барри Маршаллом для самолечения гастрита, который он вызвал у себя, преднамеренно выпив чашку Петри с культурой Helicobacter pylori.[5] Эта схема состояла из препарата висмута (висмута субсалицилата) и метронидазола.

dic.academic.ru

Что такое рекомендации Маастрихт-5?

Европейскими учеными, которые изучают H.pylori, постоянно проводятся клинические испытания для усовершенствования подходов лечения и диагностики данной инфекции. Последний пятый консилиум был организован в 2015 году. Одни из основных его рекомендаций представлены в таблице:

Описание
1 В большинстве стран начинает развиваться устойчивость H.pylori к антибиотикам
2 В регионах, где резистентность к Кларитромицину больше 15%, стандартная первая линия терапии не назначается без предшествующего определения чувствительность к антибиотику у конкретного пациента
3 Если пациент до лечения принимал основные противохеликобактерные антибиотики, необходимо определить резистентность микроорганизма к ним, несмотря на высокую чувствительность в регионе
4 В тех популяциях, где уровень резистентности к Кларитромицину более 15%, рекомендована висмутсодержащая квадротерапия. Если использование такой схемы невозможно, то назначается «последовательная» терапия или безвисмутовая квадротерапия. В районах, где имеет место устойчивость бактерий одновременно к Метронидазолу и Кларитромицину, рекомендуется висмутсодержащая квадротерапия
5 Продолжительность четырехкомпонентной терапии с висмутом должна составлять не менее 14 или 10 дней, если в конкретном регионе она оказалась эффективной
6 Снижается эффективность тройной и последовательной терапии, если есть резистентность к Кларитромицину, последовательной — при устойчивости к Метронидазолу, комбинированной и сопутствующей при отсутствии чувствительности к обоим антибиотикам
7 В настоящее время сопутствующая терапия (ИПП, Амоксициллин, Кларитромицин и Метронидазол назначают одновременно) является предпочтительной, поскольку установлена ее значительная эффективность в отношении преодоления антибиотикорезистентности в сравнении с висмутсодержащей квадротерапией
8 В районах с низкой резистентностью к Кларитромицину тройная терапия рекомендуется как первая линия эмпирического лечения. Четырхкомпонентная с висмутом является альтернативой
9 Употребление высоких доз ИПП усиливает тройную терапию
10 Длительность стандартной тройной схемы должна быть продлена до 14 дней, если более короткое лечение было неэффективно на регионарном уровне
11 В случае неэффективности стандартной трехкомпонентной терапии может быть рекомендована висмутсодержащая квадротерапия или фторхинолонсодержащая тройная или квадротерапия
12 Если висмутсодержащая квадротерапия оказывается недейственной, то рекомендуется фторхинолонсодержащая тройная или четырехкомпонентная терапия

Эффективность лечения стандартной тройной терапии повышается при увеличении курса до двух недель.

pancreat.ru